2014年度学术丑闻 小保方晴子传

admin 1月前 49 0

2014年12月19日,2014年科学界最大的丑闻落下帷幕。这场登上《自然》年度十大科学事件的学术闹剧,以主角小保方晴子(Obokata Haruko)的辞职,和STAP细胞的重现失败告终。

一年来,小保方晴子一直是科学圈关注的焦点。1月,这位仅有31岁的年轻研究者在《自然》上同期发表了两篇重磅论文,震惊干细胞学界,引发全球关注。然而仅仅不到一周,她就被质疑篡改论文图像。她所在的日本理化学研究所在2月对其展开审查,“学术女神”顿时身陷学术丑闻。7月,《自然》撤回小保方晴子的两篇论文。8月,小保方晴子的导师笹井芳树(Sasai Yoshiki)悬梁自尽。年末,重现小保方论文结果的实验因失败提前终止,多能干细胞界的所谓“重大突破”,落得“子虚乌有”的骂名。

为什么小保方晴子能造成如此大的影响?因为她宣称的研究结果不但能影响整个多能干细胞领域的发展,或许还将改变这个世界——如果她所说的技术是真实的话。

2014年度学术丑闻 小保方晴子传

小保方晴子在实验室

 人工多能干细胞有“多能干”?

所谓干细胞,是指具有自我更新能力,并能分化形成某种或多种细胞的细胞种类。这些特质让干细胞在再生医学领域有着不言而喻的重要意义。从组织修复到器官生长,从构建疾病模型到治疗疾病,干细胞的确能干得很。

在干细胞中,最能干的当属“全能干细胞”(Totipotent stem cells),它具有发育成完整生物个体的潜能。“多能干细胞”(Pluripotent stem cells)的能力紧随其后,能够分化成多种组织细胞——这也已经够能干了,足够它们成为干细胞领域的研究焦点。

如果能方便地制备多能干细胞,并对其进行精确控制,使其向着所需的方向分化,人们就可能得到想要的组织。未来学家眼中像换螺丝般简单的器官移植因干细胞而成为可能。问题是,干细胞该从哪来,又怎么知道往哪去?

京都大学的山中伸弥(Yamanaka Shinya)为第一个问题提供了开拓性的答案。2006年,山中伸弥的团队用小鼠成纤维细胞制备出了诱导性多能干细胞(Induced pluripotent stem cells,iPS细胞)。通过向细胞转入4种不同的转录因子,他们成功让已经分化的体细胞“重编程”回到干细胞的状态。

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iPS细胞制备流程示意图。①:分离并培养宿主细胞;②:通过逆转录病毒载体向细胞转入iPS因子,红色表示表达外源性iPS因子的细胞;③:将细胞转移到胚胎干细胞培养基;④:iPS细胞形成胚胎干细胞样的细胞团块。

这一发现被科学界寄予厚望,而山中伸弥也不负众望——一年后,他的团队实现从鼠到人的过渡,成功利用人皮肤细胞制备iPS细胞。iPS既不会引发围绕胚胎产生的一系列伦理争议,又帮助解决组织或器官移植时的异体排斥问题,可谓前途无量。2012年,山中伸弥因iPS获得诺贝尔生理学或医学奖。

而正当世界各地的许多研究者都在致力于让iPS技术变得更加成熟、安全的时候,日本理化学研究所发育生物学中心(RIKEN,理研)的小保方晴子正在尝试一种与iPS截然不同的多能干细胞制备技术,一种震惊世界的技术。

短命的爆炸性突破

2014年1月30日,小保方晴子团队一口气在《自然》上发表了两篇研究论文。在这全世界最具名望的学术期刊上,小保方晴子宣布,他们掌握了全新的多能干细胞制备方法,比传统iPS制备方法更简单更高效:单纯依靠环境胁迫。

“当萝卜被切成块后,已分化的萝卜细胞能够转化为干细胞。我们也许有着相似的机制。”小保方晴子说,她觉得对动物细胞施加环境刺激,或许也能得到干细胞。

从论文看,这种听起来天真烂漫的想法奏效了。“我尝试了所有我能想到的方法:挤压细胞、让细胞挨饿,等等。”小保方晴子说,最终有用的是酸刺激:将新生小鼠脾脏的淋巴细胞短时间地暴露在低pH溶液中,能刺激细胞重编程,使其具备多能性。这种获取细胞多能性的方法,被称为“刺激触发性多能性获得”,简称“STAP”。论文指出,除了分化成三胚层中任意种类细胞的能力,STAP干细胞还具有分化成胎盘细胞的能力,这意味着,STAP干细胞有着比胚胎干细胞和iPS更大的能力范围。

可以想象干细胞同行们的惊奇乃至错愕——这实在有点“简单粗暴”,如果STAP能有效地制备干细胞,之前的种种方法可以说是在舍近求远。小保方晴子的方法要是真实可行,那么制备多能干细胞的成本将大大降低,整个再生医学界或许将进入全新的时代。

但论文所带来的兴奋感只维持了不到一个星期。2月5日,一位匿名用户在pubpeer.com指出小保方晴子的论文Stimulus-triggered fate conversion of somatic cells into pluripotency中,图1-i(Figure1 i)所示的电泳结果里,第三泳道的背景比其他泳道更深。另一位网友随即对该图进行处理,结果提示此图可能是用来自2块电泳胶的结果剪贴而成的。

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最早被发现有问题的论文结果,各位可以自行尝试调整。

 

2014年度学术丑闻 小保方晴子传

2月5日,网友经过对论文原图进行假色调整后呈现的图像。

 类似的问题还接踵而来:2月14日,一位自称是“日本篡改、捏造及抄袭调查员”的网友JuuichiJigen在博客上连发5篇文章,指出小保方晴子两篇《自然》论文中的多处图像问题,并爆出小保方晴子在2011年发表的两篇论文也存在问题。

至此,小保方晴子的“爆炸性突破”,可信度已大打折扣。2月17日,理研宣布对小保方晴子的研究进行审查。《自然》方面也对论文开展调查工作。4月1日,理研调查委员会确认小保方晴子存在学术不端。仅仅2个月,小保方晴子就从“未来之星”的高峰跌到“造假犯”的谷底。

自3月起,包括论文共同作者在内的多位研究者呼吁撤回STAP论文。在日益深化的质疑中,小保方晴子分别在5月28日和6月3日表示同意撤回论文。7月2日,两篇关于STAP的论文终于被从《自然》撤下。至此,用理研理事长野依良治的话说,“STAP细胞的相关论文回到白纸一张”。从发稿到撤稿,不过5个月出头。

与众不同的小保方晴子

而身处学术不端风波核心的小保方晴子,却吸引了人们的眼球几乎一整年。自发表文章起,她的每一个举动都散发着与众不同的特质。或许可以说,如果故事的主角不是小保方晴子,那么故事的走向会完全不同。

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小保方晴子在实验室

 现年31岁的小保方晴子出生在日本千叶县松户市,拥有早稻田大学应用化学系的学士和硕士学位和生物医学系的博士学位。2008年,小保方晴子前往哈佛医学院,在查尔斯·维坎提(Charles Vacanti)团队进行干细胞研究,开始了她的干细胞研究生涯。2013年,小保方晴子已成为日本理化学研究所(RIKEN,理研)发育生物学中心的研究小组负责人。

这位年轻的女科学家不但有着好看的履历,也有着好看的样貌——每一个谈论小保方晴子的人都无法回避她外形造成的影响。事实上,这些本应与科学研究无关的因素让针对这场学术闹剧的舆论产生了截然不同的阵营。

论文刚发表,小保方晴子就在一夜之间成为了媒体报道的热点。除了神奇的STAP之外,她身上还有着各种各样的新闻点:作为细胞生物学研究者,她做实验不穿白大褂,而穿着祖母留下来的料理服,实验室用呆萌的卡通人物姆明装点,墙壁也被改成可爱的粉色和黄色,这些与一般研究者不同的细节,加上姣好的外表和出色的学术成绩,使小保方晴子成为了非常特别的“学术女神”。

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小保方晴子的实验室处处装饰着她喜爱的姆明

 这些偏离研究本身的追捧让小保方感到苦恼,她当时在自己的实验室网页中发布声明,称与研究无关的新闻报道已经阻碍了正常的研究活动,并影响到了她的家人和朋友。

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小保方晴子曾经的实验室主页

 但与研究有关的部分,对她的阻碍似乎更大:

早在3月26日,理研官员就爆出小保方晴子在研究中曾“偷龙转凤”:论文的共同作者若山照彦(Wakayama Teruhiko)曾要求小保方晴子利用某一品系的小鼠细胞制备STAP细胞,小保方晴子答应后,却把另两种品系小鼠的STAP细胞给了若山照彦。

4月1日,理研调查委员会公布最终调查结果,认定小保方晴子存在捏造及篡改共两项学术不端行为。但小保方晴子既没有出席结果公布会,也并不服理研的结论。她对外在一项声明中称自己“心中满是吃惊及愤怒”,并表示自己的行为并非“学术不端”,而只是“无心之失”。

但按照日本人的礼仪习惯,每当出现因自己而造成重大影响的事件,当事人首先是必须说抱歉的。小保方晴子也不例外。4月9日中午,小保方晴子召开了记者招待会。而在会议开始之前,呈现在世人眼前的首先是一封《关于不服申诉的评论》。

“因我不够仔细、不够博学、不够成熟,招致了诸多质疑,给包括理化学研究所及诸位共同作者在内的许多人添了麻烦,我从心底里感到万分抱歉。我深切认识到自己难辞其咎,并有进行深刻反省。我实在是非常抱歉。时至今日,我身为第一作者却未能提供任何信息,再次向大家道歉。”可以看出,小保方晴子的公开道歉是基于自己给别人添了麻烦,而并不是因为行为有错。她的强调自己决非怀揣着恶意完成论文,她的律师也花了很长的时间声明小保方并不接受理研调查委员会的调查结果。

在这场长达三个小时的记者招待会中,小保方晴子时常展示出与一名接受过系统科研训练的研究者形象不符的表现:在被问为何篡改图像时,她称“自己对处理图像的方法不够了解,就用自己的方法操作了。”并表示自己当时认为只要结果是正确的,这样做就没有问题。但任何一个具备基本科研素养,了解并在乎学术道德规范的研究者,都不至于用这种荒唐的形式呈现自己的研究结果,更别说“只要结果正确就没问题”这种话了。

除了为自己的学术不端行为做辩解,她也拒绝撤回已发表的论文:“撤回的话,事情就变成了我在国际上发表了结论完全错误的文章。但我的‘结论’是正确的,只是‘发表’本身错了而已。”依旧是仿佛完全不了解学术规程的奇怪逻辑。

提到STAP论文屡遭批判的局面,小保方晴子潸然泪下,称如果今后自己还能作为一个研究人员走下去,希望能将研究进行下去。不过,这个场面并没有感动在场的所有记者。第二天,《日刊SPORTS》将小保方晴子落泪的特写登上了头版,并打上《小保方反击失败》的大标题。

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刊登小保方晴子落泪特写的刊物

 事后,有不少人认定小保方晴子是彻头彻尾的骗子,《周刊文春》等杂志甚至将其描述成靠美女攻势上位的人,网络上的某些评论更是不堪入耳。而另外一边,也有许多替小保方晴子感到惋惜、可怜的声音,认为事情并不是小保方晴子的错,只是太过想当然。

“因为我很天真,我不理解为什么没有人相信我,我也不知道怎样的数据才能让人们信服。因此,我只是努力收集其他细胞未曾得出过的数据。”小保方晴子在论文发表时接受《自然》新闻团队采访,在被问及当初是否很难说服别人时这样答复道。现在回味起来,让人感觉异常微妙。

年末,小保方晴子反复强调的“STAP真的存在!”成为日本2014年网络热门语排行榜的头名。然而她却没能证明这句话的正确性。

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“STAP真的存在”名列日本2014年网络热门语排行榜榜首

12月19日,随着STAP验证实验以失败告终,小保方晴子向理研提交了辞呈。 “在那三个月里我竭尽了全力。我想,无论被置于怎样的境地,我都一定要拿出过硬的结果来。然而我却没想到对我的限制远超想象,很多条件的细节没法展开讨论,实在令人难以释怀。”小保方晴子在辞呈中写道。和过去一样,言辞之间依然是一派实为任性的无辜感。

但或许这的确就是小保方晴子的真实想法,毕竟这位我行我素的早大生物医学博士——至少今年还是——一直与科研体系中的其他人不太一样。

笹井芳树:生命不可承受之过失

而即便小保方晴子离开了“诺奖有力竞争者”的神坛,也离开了让她经历波折的理研,或许也将离开科研圈,她也仍然有未来。

但一个一直支持着她的人却不再有未来了。因为他离开的是这个世界。

8月5日,小保方晴子在理研的导师,曾凭借视杯再生研究震惊干细胞学界的笹井芳树博士,在发育生物学中心旁边一幢研究楼里的楼梯井中上吊自杀,时年52岁。

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笹井芳树(右)和小保方晴子(左)在介绍STAP细胞。

 笹井芳树是两篇STAP论文的共同作者。他在再生医学界享有盛誉,他的名字出现在论文的作者栏,或多或少就已增加了论文的可信度。他本人也一直相信着STAP的真实性。

根据理研对小保方晴子的调查结论,笹井芳树虽不涉及学术不端行为,但因“处在对本论文的撰稿提供实质性的指导的立场”,却在未亲自确认数据的正当性及正确性而放任论文投稿,因此负有重大责任。

小保方晴子学术不端案波及了整个日本科学界:4月14日,日本首相安倍晋三要求日本科学与技术政策理事会(CSPT)制定一套针对学术造假的防范与应对措施。一时间,公开道歉的科研人员一个接一个。

最初理研负责调查小保方的审查委员会委员长石井俊辅也因自己以往的论文中存在一点问题而请辞。诺奖得主山中伸弥也因14年前的一篇旧论文被质疑,自己却“对实验记录的保管不当”而公开致歉。作为小保方晴子导师的笹井芳树,所面对的精神压力可想而知。

然而在这样的局面下,笹井芳树仍然在4月18日召开记者招待会,力挺STAP研究。尽管同样支持撤稿,但他表示STAP细胞还是有希望的,只是还需要对假说进行再次验证。

但他最终没有等到“有希望”的STAP细胞被重现的一天。干细胞学界对他的离世表达了沉痛哀悼。无论他在小保方晴子学术不端一案中有着怎样的过失,都没有人希望看到一位杰出的科学家以这种的方式完结自己的研究生涯。

自尽的笹井芳树留下了三封遗书,一封给发育生物学中心的管理部门,一封给自己实验室的成员,最后一封,给小保方晴子。写给小保方晴子的遗书随后被公开,“请一定重现STAP细胞”成为他的遗愿。

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从遗书看,笹井芳树似乎至死都相信着小保方晴子所坚持的那句“STAP细胞是存在的”。

只可惜,尽管笹井芳树至死都相信STAP细胞真实存在,尽管小保方晴子从未停止强调这一点,但这充其量都只是信念。而科学所依赖的,一直是事实。

STAP:厚望下的无尽失望

在STAP论文发表的头一天,加州大学戴维斯分校的生物学家保罗·诺普夫勒(Paul Knoepfler)就在他的博客上提出了6大问题,头一个便是“其他实验室能否重现这些结果?”重现性(Reproducibility)是衡量STAP论文研究结果是否可靠的重要指标,也是相关研究者最关心的事情之一。随着小保方晴子论文的发表,多个研究小组开始尝试重现STAP现象。

但到2月中旬,《自然》杂志的新闻团队询问了10位试图重现STAP现象的干细胞学家,但没有任何人取得成功。保罗·诺普夫勒在博客上收集其他研究者的实验结果,截至3月24日,在博客上留言的11位研究者也没人能重现STAP。事实上,曾在论文遭受质疑时,坚称“我知道这些结果绝对是真的”的论文共同作者若山照彦(Wakayama Teruhiko),在离开理研所在的神户后就再没有成功制备过STAP细胞。很快,他加入了呼吁撤稿的阵营。

4月1日,在结束对小保方晴子审查的同时,理研展开了原计划为期一年的“STAP现象验证实验”。在学术不端审查中逃过一劫的另一名论文作者丹羽仁史(Niwa Hitoshi)临危受命,负责验证实验的实施。

在4月9日的记者招待会上,小保方晴子表示自己有自己的一套窍门和秘诀,已经成功制备STAP细胞200多次,这些窍门足以另写一篇论文。7月1日,理研宣布小保方晴子本人将加入验证实验队伍,与丹羽仁史各自独立进行验证实验。小保方晴子在实验中的行动受第三方监督。

结果也许并不出人意料。在“远超想象的限制”下,小保方晴子自己也未能扞卫STAP细胞的真实性。11月30日,原计划2015年3月才结束的STAP验证实验提前结束。理研并没有马上公布实验结论——这意味着什么,所有人都心里有底。

12月19日上午10点30分,理研召开新闻发布会,丹羽仁史等人向媒体公布了验证实验的结果。小保方晴子因“身心俱疲”,没有出席发布会。

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丹羽仁史在验证实验结果发布现场

历时8个月的验证实验,变成了一句毫无感情的话语:“这次的验证未能确认STAP现象。”论文发表时的意气风发,公开道歉时的潸然泪下,芳树自杀时的举世错愕,提前结束的心如死灰,都在这一句话中终结。

终章

作为从头到尾一直关注小保方晴子事件的人,我一直在想,为什么会有人做出这样的事情。我曾代表果壳网科学人采访《自然》总编菲利普·坎贝尔时,坎贝尔对我回忆说,自己也曾纳闷为什么像着名的物理学家詹?亨德里克?舍恩(Jan Hendrick Sch?n)这样的人会做出荒唐不堪的学术不端行为。斯坦福大学的一位教授告诉他:“每个领域里你都有不可理喻的人,就是完全不合逻辑。”对于小保方晴子,我想这也将是我的答案。

12月19日,理研理事长野依良治对小保方晴子的辞职信进行了答复,称决定尊重其本人意愿,愿其走向崭新的人生。已经改名“多细胞体系形成研究中心”的理研发育生物学中心,从此在职员名单上抹去了“小保方晴子”的名字。

11个月的时间,两篇撤稿,两项不端,一条人命,一封辞呈,无数议论。这场贯穿2014年全年的科研闹剧,终于画下句点。作为一个密切关注着科研最新进展和动态的观察者,只愿类似的事件越来越少,真正革命性的科学突破,越来越多。

http://www.guokr.com/article/439705/


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